BIOKIMIA - ENDOKRIN

Hormon : substansi kimia yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin ; berfungsi mengatur & mengkatalisa proses metabolisme di dalam target organ/jaringan.

            Kelenjar endokrin : kelenjar yang tidak mempunyai saluran & mensekresikan isinya langsung ke dalam pembuluh darah ; hasil sekresinya disebut hormon & jaringan yang dipengaruhinya disebut target hormon.

Hormon mempengaruhi proses metabolisme (seperti enzim), tetapi perbedaannya dengan enzim :

•         Hormon dihasilkan oleh organ lain dengan organ tempatnya bekerja ; enzim dihasilkan oleh organ tempatnya bekerja

•         Hormon disekresikan langsung ke dalam pembuluh darah untuk siap digunakan ; enzim tidak langsung ke dalam pembuluh darah

•         Struktur hormon berupa protein, polipeptida, asam amino atau steroid ; enzim berupa protein

            Sifat umum hormon : menghambat secara umpan balik, baik secara langsung maupun tidak langsung terhadap kelenjar endokrin asalnya.

Struktur kimia hormon penting untuk identifikasi & aktivitas biooginya

Macam-macam hormon yang termasuk golongan :

•         Polipeptida/protein : TSH, LH, LTH, GH, LRF, PIF, ACTH, MSH, vasopressin, oxytocin, PRF, MIF, insulin, glukagon, PTH, calcitonin, FSHRF, relaxin, secretin, cholescystokonin, gastrin, MRF, angotensin, CRF, GHRF, TRF, GIF

•         Amina/amino : tiroksin (T4), triiodotironin (T3), epinephrin, norepinephrin, melatonin.

•         Steroid : aldosteron, kortison, testosteron, kortisol, kortikosterol, estrogen, 11-dehidrokortikosteron, progesteron, adrenal androgen

Biosintesa & sekresi hormon :

•         Kedua proses ini penting untuk mengatur kadar hormon dalam darah

•         Bila tubuh (karena suatu sebab) kekurangan atau kelebihan hormon dalam darah maka sintesa akan ditingkatkan atau dikurangi sesuai dengan kebutuhan

Mekanisme kerja hormon :

•         Mempengaruhi aktvitas enzim yang sudah tersedia dalam sel target organ melalui sistim adenil siklase & cAMP pada membran sel

•         Mempengaruhi sintesa enzim di dalam sel target organ, baik pada tingkat inti maupun pada tingkat ribosom

Klasifikasi hormon berdasarkan mekanisme kerja:

I.  Mengikat reseptor intrasel         

hormon steroid, tiroid, asam retinoat.

 II. Mengikat reseptor di permukaan sel/ transmembran

    A. Mediator intrasel :  cAMP.

         contoh: α2, β adrenergik katekolamin, angiotensin II, kalsitonin, hCG, CRH/F, FSH, LPH, LH, MSH, PTH, somastatin, TSH,  dopamin, ACTH, ADH.

B.  Mediator intrasel :   cGMP.

contoh: ANF

C.  Mediator intrasel : kalsum dan/atau fosfatidil inositol.

contoh: asetilkolin, α1 adrenergik katekolamin, angiotensin II, ADH ( VASOPRESSIN ), CCK, gastrin, GRH,  PDGF, substance P, TRH , oksitosin.

    D. Mediator intasel: reaksi kinase atau fosfatase.

         contoh: hPL, EGF, EPO, FGF, GH, insulin, IGF I dan II, NGF, PDGF, LTH, adiponektin, leptin .

CIRI   HORMON   GRUP I

1. Lokasi reseptor di intrasel.

2. Bersifat LIPOFILIK / HIDROFOBIK

3. Terikat pada protein pengangkut hormon. 

4. Waktu paruh : panjang.

5. Fungsi : sintesis protein.

6. Mediator : kompleks : hormon-reseptor

CIRI   HORMON  GRUP II

1. Reseptor berada di trans membran/ permukaan sel.

2. Bersifat LIPOFOBIK / HIDROFILIK

3. Tidak terikat pada protein darah.

4. Fungsi : bermacam-macam.

5. Waktu paruh relatif pendek.

6. Mediator : bermacam-macam.

c GMP sebagai mediator intrasel ( Second Messenger ) à Guanilil Siklase :  sebagai reseptor. Yang mengubah GTP menjadi c GMP adalah ANF (Atrial  Natriuretic  Factor) à HORMON.

Efektivitas hormon terhadap target organ dipengaruhi :

•         Kecepatan sintesa & sekresi hormon di dalam kelenjar endokrin asalnya

•         Faktor transport yang spesifik di dalam plasma

•         Adanya reseptor yang spesifik di dalam sitosol maupun pada membran dari target organ

•         Faktor degradasi dari hormon, biasanya di hati & ginjal

•         Kadang-kadang dapat berkonversi menjadi bentuk yang lebih aktif

KELENJAR HIPOFISA (PITUITARY GLAND)‏

Secara embriologik terdiri dari 2 bagian :

1. Adenohipofisa :

–        Terdiri dari lobus anterior & intermedius

–        Pada manusia, lobus intermedius mengalami rudimentasi

2. Neurohipofisa :

–        Merupakan lobus posterior dari kelenjar hipofisa

Menghasilkan berbagai hormon yang :

–        Mengatur kelenjar endokrin yang lain → disebut hormon tropik

–        Mempengaruhi secara langsung metabolisme organ sasaran / target organ

Hipofisektomi :

–        Atrofi & penurunan fungsi kelenjar endokrin

–        Percobaan tikus muda : pertumbuhan terhambat & gangguan pematangan kelenjar seks

–        Percobaan tikus dewasa : atrofi kelenjar endokrin (tiroid, korteks adrenalis & kelenjar seks)‏

Ø    Sekresi hormon dari kelenjar hipofisa diatur oleh hormon/faktor dari hipotalamus

Ø    Sekresi & sintesa dari releasing hormone (hipotalamus) dikontrol oleh bermacam-macam neurotransmitter, misal : dopamin, adrenalin/noradrenalin, serotonin, histamin, asetilkolin & garam amino butirat

Ø    Adanya faktor pengaturan di atas, maka rangsangan neurologik ataupun psikis (stress) dapat mempengaruhi kelenjar endokrin & reaksi metabolik

Hormon Tiroid

Biosintesis hormon tiroid/ metabolisme yodida.   

·      Metabolisme hormon tiroid:

1. Deyodinasi T4 menjadi T3  dan  rT3  di perifer.

2. Deaminasi oksidatif menjadi triac dan tetrac.

3. Dekarboksilasi tiroksin menjadi tiroksamin.

4. Pemecahan ikatan 2 cincin fenol .

5. Konjugasi/ sulfatasi di hati.

Auto regulasi hormon tiroid

A. Kadar yodida rendah: 1. Trapping meningkat sehingga rasio T : S meningkat  2. Pembentukan MIT lebih besar daripada DIT.

B. Bila kadar yodida darah meningkat: terjadi efek “wolff chaikoff block”, gangguan yodinasi.

C.  Hewan kekurangan yodida lebih mudah goiter daripada cukup yodida.

HIPOTIROIDISME

1. Kretinisme

2. Juvenile Myxedema

3. Myxdema

4. Penyakit hashimoto

5. Simple goiter = Endemic goiter

HIPERTIROIDISME

1.Penyakit grave ditemukan LATS=TSI di darah. 

2.Penyakit plummer.

Keadaan patologis korteks adrenalis :

A. Glukokortikoid

1. Insufisiensi adrenokortikal primer / penyakit Addison

2. Insufisiensi adrenokortikal sekunder

3. Cushing's syndrome

B. Mineralokortikoid

1. Aldosteronisme primer (Conn syndrome)‏

2. Aldosteronisme sekunder

C. Androgen adrenal

1. Congenital adrenal hyperplasia

2. Sindroma adrenogenital

Fungsi Aldosteron:

1.  Retensi ion natrium, bikarbonat, chloride, dan air.

2.  Ekskresi ion kalium, H dan ammonium.

Aldosteronisme primer/ Conn syndrome

•         Disebabkan adnoma sel glomerulosa korteks adrenalis. Didapatkan peningkatan aldosteron darah & urine

•         Sintesa, sekresi & kadar kortisol plasma normal (sel-sel glomerulosa dari korteks adrenalis memang tidak mampu membentuk glukokortikoid/kortisol karena kekurangan enzim 17 hidroksilase)‏

•         Penurunan renin & angiotensin II

•         Gejala : HT, hipo K, hiper Na, alkalosis

Aldosteronisme sekunder

•         Disebabkan oleh keadaan di luar adrenal, misal : peningkatan sistem renin-angiotensin atau hal-hal yang dapat menurunkan kadar Na⁺ (cirrhosis hepatis, nefrosis & congestive heart failure)‏

•         Tidak ada kenaikan kadar kortikol darah

•         Peningkatan renin-angiotensin II

•         Gejala = aldosteronisme primer

KELENJAR PARATIROID (PTH)‏

Menghasilkan h.paratiroid & kalsitonin

H.paratiroid :

•         Dikeluarkan dari golgi apparatus

•         Fungsi : regulasi Ca & P

•         Kelainan : hipoparatiroid & hiperparatiroid

Hipoparatiroid :

•         Karena hilangnya kelenjar paratiroid akibat pembedahan kelenjar tiroid (ikut terangkat), reaksi autoimmune atau idopatik

Gangguan fungsi androgen adrenal

Timbul  Hiperplasia adrenal kongenital (Sindroma Adreno Genital )

ETIOLOGI  : 90 % kekurangan 21 OHase

                     10 % kekurangan 11 OHase

Medulla adrenal mensintesis: Dopamin, Noradrenalin dan Adrenalin. Ketiga hormon ini disebut katekolamin.

Medulla adrenalis :

Biosintesis & sekresi h.katekolamin

•         H.katekolamin terdiri dari : dopamin, norepinefrin/noradrenalin, epinefrin/adrenalin

•         Epinefrin terutama disintesis di medulla adrenalis, sedangkan norepinefrin ditemukan di medulla adrenalis, SSP & saraf simpatetik perifer

•         Dopamin yang merupakan prazat norepinefrin ditemukan di medulla adrenalis, neuron noradrenergik & otak

•         Pada manusia medulla adrenalis mengandung 80% epinefrin & 15-20% norepinefrin

•         Prazat epinefrin & norepinefrin adalah tirosin

•         Katekolamin tidak dapat menembus blood brain barrier, karena itu norepinefrin harus disintesis secara lokal. Penyakit Parkinson didapatkan penurunan sintesis norepinefrin secara lokal di otak. Pemberian L-dopa, yang merupakan prazat norepinefrin, dapat menembus BBB sehingga merupakan senyawa yang penting dalam pengobatan penyakit Parkinson

Regulasi h.katekolamin :

Pengendalian dilakukan pada tahap sintesis, sekresi, reuptake & katabolisme

•         Katekolamin melakukan “feedback inhibition” terhadap sintesisnya sendiri melalui hambatan enzim tirosin hidroksilase. Bila mobilisasi hormon ini cepat, sintesis akan menurun

•         Stress yang panjang, stimulasi ß adrenergik, hiperaktif hipofisa, ACTH atau pemberian kortikosteroid akan merangsang semua enzim untuk sintesis katekolamin. Glukokortikoid merangsang enzim PNMT (phenylatanolamine N-Mehyltransferase) → sintesis katekolamin ↑

•         Asetilkolin merangsang sekresi katekolamin

•         Reserpin & guanetidin (sebagai anti HT & tranquilizer) akan meningkatkan katabolisme katekolamin

•         Kokain & amfetamin mengambat fiksasi & reuptake katekolamin oleh jaringan sehingga akan meningkatkan aktivitas biologik

•         False neurotransmitter, yaitu senyawa yang strukturnya sama dengan epinefrin & norepinefrin, tapi aktivitas biologiknya rendah. Senyawa ini akan mengurangi sintesis, penyimpanan & sekresi hormon

Mekanisme kerja :

•         Pada jaringan lemak, epinefrin meningkatkan cAMP → aktivasi fosforilase peningkatan lipolisis → asam lemak darah ↑

•         Epinefrin merupakan hormon darurat (emergency hormone), dengan cara :

–        Secara cepat menyediakan asam lemak yang merupakan bahan bakar primer untuk otot

–        Mobilisasi glukosa dengan cara meningkatkan glikogenolisis & glukoneogenesis di hati & menurunkan uptake glukosa oleh otot

–        Menurunkan insulin dengan maksud mencegah pemakaian glukosa oleh jaringan perifer sehingga glukosa dapat dipakai oleh otak

Hormon seks laki-laki

Fungsi testis dalam menghasilkan testosteron & spermatozoa dilakukan oleh 3 sel :

•         Spermatogonia, di tubulus seminiferus → penghasil spermatoza

•         Sel-sel Leydig (sel-sel interstitial) → testosteron

•         Sel-sel Sertoli → sintesa & sekresi ABP (androgen binding protein)‏

Biosintesis h.testis :

•         Testosteron (prazat : kholesterol)‏

•         DHT (dehidrotestosteron)‏

–        Dibentuk dari testosteron

–        Testis menghasilkan ± 50 – 100 µg/hr

–        Testis juga mensintesis 17ß estradiol (E2)‏

–        Peranan E2 : membantu regulasi FSH

Testis tidak mampu membentuk glukokortikoid & mineralokortikoid sebab kekurangan 11 hidroksilase

DHT & E2 tidak hanya berasal dari sekresi langsung testis, tetapi juga berasal dari perubahan di jaringan perifer, yaitu prazat pembentuk androgen & estrogen

Metabolisme h.testosteron :

•         Testosteron diubah jadi DHT di jaringan sasaran, misal : vesikula seminalis, prostat, genitalia eksterna & kulit

•         Di hati testosteron diubah jadi androsteron & etiokholanolon

•         Sebagian kecil testosteron juga diubah jadi estradiol & androstenedion di jaringan perifer

hormon INSULIN

·      Biosintesa insulin : di ribosom dari endoplasmik retikulum dalam β sel

·      Sekresi insulin : normal dewasa perlu ± 50 u insulin / hari

·      Rangsangan sekresi insulin :

     1. Glukosa

     2. Asam amino (terutama leusin dan arginin)

     3. Asam lemak

     4. Badan keton

     5. Ion-ion : K, Ca, Zn

     6. Hormonal : adrenalin

     7. Xylitol, sitrat, piruvat, fumarat

·      Bahan yang menghambat sekresi insulin :

  1. Epinefrin

  2. Ion magnesium

  3. Bahan inhibitor metabolisme glukosa : mannoheptulosa, 2 deoksiglukosa dan      glukosamin

  4. Somatostatin

·      Metabolisme insulin

Dipecah terutama dalam hati dan ginjal oleh enzim glutation insulin transhidrogenase à memecah ikatan disulfide

·      Efek insulin

     I.   HATI.

          A. ANABOLIK

1. ↑ penyimpanan glikogen

2. ↑ sintesis TG, kolestrol, VLDL, lipogenesis

3. ↑ glikolisis

4. ↑ sintesis protein

B. ANTI KATABOLIK

1. ↓ Glikogenolisis

2. ↓ Ketogenesis

3. ↓ Glukoneogenesis

C. ↓ KELUARNYA GLUKOSA

1. ↓ Pembentukan urea, cAMP

2. ↓ Katabolisme protein

3. ↑ Uptake K⁺ + PO₄^3-

     II. OTOT

          A. ↑ SINTESIS PROTEIN

              1. ↑ Transport AA

              2. Sintesis protein ribosom

          B. ↑ SINTESIS GLIKOGEN

              1. ↑ transport glukosa dan heksosa

              2. ↑ aktivitas glikogen syntase

              3. ↓ aktivitas glikogen fosforilase

          C. TRANSPORT ION

          D. ↑ GLIKOLISIS HMP SHUNT TCA CYCLE

     III. JARINGAN LEMAK

          ↑ penyimpanan TG

          1. Induksi LPL

          2. ↑ transport glukosa à lemak

          3. ↓ lipolisis intrasel

·      DIABETES MELLITUS

     I. IDDM = DM type I

          - ± 10%

          - umumnya usia muda : Juvenile diabetes

          - ↓ insulin, reseptor : N

     II. NIDDM = DM type II

          - ± 90%

          - umumnya usia dewasa : Maturity onset diabetes

          - insulin N, reseptor ↓

     DM selama kehamilan : DIABETES GESTATIONAL

     DM sekunder :     1. Acromegali

                                  2. Cushing syndrome

                                  3. Geokromositoma,

                                  4. Glukagonoma

                                  5. Somastatinoma dan lain-lain.

Hormon glukagon

Keadaan yang dapat merangsang sekresi glukagon :

a. Hipoglikemia (kelaparan, insulin, sulfonilurea)‏

b. Exercise

c. Asam amino, terutama arginin

d.Katekolamin & hormon saluran pencernaan makanan (cholecystokinin, gastrin, GIP/gastric inhibitory polypeptide

e. Glukokortikoid

•         Yang menghambat sekresi glukagon adalah glukosa

•         Perbedaan glukagon & epinefrin :

-       glukagon lebih aktif di jaringan hati

-       epinefrin lebih aktif di jaringan lemak & otot

•         Persamaan glukagon & epinefrin :

-       meningkatkan sintesis cAMP, pemecahan glikogen & lemak

•         Kelainan : hiperglukagonemia pada tumor sel-sel A pankreas

•         Fungsi glukagon:

1.  c AMP    memacu   transkripsi gen pepck.

2.  Merangsang glikogenolisis hati.

3.  Merangsang lipolisis, ketogenesis, dan sekresi insulin.  

4.  Menghambat glikolisis, TCA DAN HMP SHUNT.

ESTROGEN

    Selama kehamilan E1,  E2 , dan  E3   meningkat,  namun pada akhir kehamilan E3 diproduksi banyak di plasenta.

E1 (ESTRON)

•       Estrogen utama perifer pada wanita post menopause yang berasal dari aromatisasi androstenedion.

E2 (17 β ESTRADIOL)

•       Pada wanita hamil 50% diproduksi selama kehamilan dari aromatisasi androgen.   Berasal dari androgen adrenal di jaringan.           

•       Pada laki-laki 80% berasal dari aromatisasi testosteron di perifer.

E3  (  ESTRIOL  )

•       Merupakan estrogen utama plasenta dan berfungsi sebagai indikator fetoplasental.           

•       DHEA adrenal berikatan dengan α16 Ohase di hati kemudian ikatan ini menuju plasenta dan dibentuk estriol (E3). 

Penerapan dalam masyarakat

            Dengan kita mempelajari endokrin, hormon, brserta fungsinya kita bisa tahu bahwa penyakit gondok (goiter) bisa disebabkan oleh apa saja. Karena nantinya di klinis kit akan sering menjumpai pasien-pasien dengan kekurangan hormon tiroid. Ataupun karena kelebihan hormon tiroid menyebabkan Hipertiroidi (Tirotoksikosis). Gejala : detak nadi jantung cepat, tegang, sukar tidur, berkeringat, kulit basah, berat badan turun walau napsu makan naik, peka pada panas. Terapi :     menghambat produksi hormon tiroid dengan obat anti tiroid memberi radioisotop I¹³¹ atau kombinasi, kadang operasi, diberi KI.

            Jadi dengan beajar hormon kita bisa mengetahui teori klinis tentang tiroid ataupun kelainan endokrin lainnya, seperti diabetes mellitus, hipertensi, atau penyakit lain yang nantinya kita sebagai calon dokter akan banyak menemui kasus-kasus karena kelainan sistem endokrin.

Kegunaan hormon di klinis sebagai :

1. physiologic agent : memperbaiki kekurangan hormon atau memperbaiki fungsi kelenjar endokrin

2. diagnostic : mengetahui fungsi kelenjar endokrin atau kelainan sistim metabolisme

3. pharmacologic agent : memperbaiki aktivitas yang berlebihan atau efek lain yang timbul yang tidak diinginkan